Ферменты участвующие в фосфорилировании белка

Протеинкиназы

Протеинкиназа А   (ПК А) – цАМФ-зависимая  протеинкиназа,  активируется 4  молекулами  цАМФ, фосфорилирует  белки по остаткам серина или треонина.

Протеинкиназа G (ПК G) – цГМФ-зависимая  протеинкиназа, активируется 4  молекулами  цГМФ, фосфорилирует  белки по остаткам серина или треонина.

Протеинкиназа С  (ПК С) – диацилглицерин (ДАГ)-зависимая протеинкиназа, т.е. активируется ДАГ, фосфорилирует белки по остаткам серина или треонина.

Тирозинкиназа —  компонент ряда рецепторов или самостоятельный фермент, фосфорилирует   белки по остаткам  тирозина.

Митогенактивируемые протеинкиназы (МАПК), в том числе Raf, МЕК, МЕКК, ERK, РAK, JNK —  активируются Ras-белком, фосфорилируют  ядерные транскрипционные факторы, которые  контролируют  активность генов клеточного цикла.

Циклинзависимые киназы (С dks) – активируемые  белком  циклином, фосфорилируют   белки, регулирующие   фазы клеточного цикла.

Вторичные мессенджеры

Небольшой список отнюдь не всех вторичных посредников:

  • цАМФ   – циклический  аденозинмонофосфат (аденозин + рибоза + фосфат)
  • цГМФ   – циклический  гуанозинмонофосфат (гаунозин + рибоза + фосфат)
  • NO – оксид азота;
  • Эйказоноиды, т.е. содержащие 20 углеродных атомов простагландины типа Е2 и F2 альфа, простациклины,  тромбоксаны и  лейкотриены.
  • Диацилглицерин (ДАГ)
  • Инозитолтрифосфат (инозиттрифосфат, ИТФ)
  • Лизофосфатидилхолин  (ЛФХ)
  • Церамид
  • Сфингозин
  • Сфингозин-1-фосфат
  • Ras— белок (активируется  протеинкиназой  С)
  • Белок р53
Предшественники  синтеза  вторичных посредников:
АТФ  (→ цАМФ)
ГТФ   (→ цГМФ)
Аргинин  (→ NO)
Фосфатидилинозитдифосфат (→ ДАГ  и ИТФ)
Фосфолипиды  (→ арахидоновая кислота)
Арахидоновая кислота (→ эйказоноиды:  простагландины, простациклины , тромобоксаны, лейкотриены)
Фосфатидилхолин (→ лизофосфатидилхолин)
Сфинголипиды (сфингомиелин) (→ церамид, сфингозин, сфингозин-1-фосфат)

цАМФ –опосредованные пути передачи сигнала

1. Гормон (медиатор)  + рецептор

2. Активация – белка или G -белка (ГДФ+α+ βγ-субъединицы)  за счет замены  ГДФ   α–субъединицы на ГТФ

3. Распад G – белка  на ГТФ+α–субъединицу и βγ-субъединицы

4. Латеральная диффузия ГТФ+α–субъединицы в мембране и встреча с аденилатциклазой

5. Изменение  активности аденилатциклазы  под влиянием α–субъединицы  (активация с участием α s–субъединицы   или ингибирование с участием    α i–субъединицы) и изменение внутриклеточного содержания  цАМФ

6.  α–субъединица  приобретает ГТФ-азную активность

7.  Замена α–субъединице  ГТФ  на  ГДФ (за счет гидролиза ГТФ), в результате  чего происходит образование комплекса «ГДФ+α–субъединица»

8. Отсоединение  комплекса «ГДФ+α–субъединица»  от аденилатциклазы и восстановление  ее активности  до первоначального  уровня

9. Воссоединение комплекса «ГДФ+α–субъединица»  с βγ-субъединицами, т.е. восстановление  целостности G- белка

10. Возвращение G-белка в первоначальное состояние, восстановление готовности   для проведения  нового сигнала   от рецептора внутрь клетки

Вкусовая сенсорная система

Периферический отдел  вкусового анализатора:

Вкусовые почки, или луковицы (gemma gustatoria) Верхушка каждой вкусовой почки открывается наружу, т.е. сообщается с окружающей средой через вкусовую пору.

Каждая вкусовая рецепторная клетка имеет веретенообразную форму и сравнительно небольшие размеры – 10-25 мкм в длину и 2-5 мкм в ширину.

На апикальном  ее конце имеется 35-45 тонких пилей толщиной до 0.3 мкм и длиной до 3 мкм.

Они выходят во вкусовую ямку, образованную верхушками вкусовых клеток. Эта ямка является началом вкусовой поры, которая соединяет вкусовую почку с ротовой полостью.

Пора постоянно заполнена слизью, что обеспечивает растворение вкусового вещества и стереохимический  контакт  его молекул  с микроворсниками.

Каждая вкусовая почка  содержит:

  • рецепторные клетки (до 2-6 в почке)
  • три типа клеток – опорные (цилиндрической формы), базальные и перигеммальные.

С одной рецепторной клеткой могут вступать в синаптическую связь до 30 волокон

Вкусовые почки сгруппированы в отдельные вкусовые сосочки,  расположенные ,

  • на языке ,
  • задней стенке глотки,
  • мягком небе,
  • миндалинах,
  • надгортаннике.

Виды вкусовых сосочек языка

Вкусовые сосочки языка

Желобоватые отделены от слизистой  кольцевидным желобком,  на дне  открываются протоки серозных желез; •локализуются на основании языка.

Грибовидные выступают над поверхностью языка и по форме напоминают гриб. Они в большом количестве встречаются на передней трети языка – на спинке языка и по его краям. Вкусовые почки преимущественно находятся  на вершине грибовидного сосочка.

Листовидные состоят из нескольких вертикальных складок, расположенных параллельно, в виде листочков; их боковая поверхность содержит вкусовые почки. Этот вид сосочков, в основном, содержится на боковой поверхности языка в его средней части.

Откуда берется медиатор?

Синтез медиатора  происходит в пресинаптическом элементе.

В него из крови или спинномозговой жидкости попадают исходные продукты (предшественники медиаторов) и ферменты, необходимые  для его  синтеза.

Ферменты образуются в соме нейрона и по аксону со скоростью 6 мм/сутки  транспортируются в пресинаптическое окончание аксона.

Угнетение активности этих ферментов фармакологическим путем может привести к истощению запасов медиатора в синапсе, т.е. к снижению его функциональной способности.

Образовавшийся медиатор путем активного транспорта  вводится в синаптические везикулы (мелкие  везикулы).

Любой медиатор в пресинаптических нервных окончаниях содержится в везикулах.

Выделяют два типа везикул:

1) мелкие  везикулы (диаметром около 50 нм); они однородны по размерам и содержат классический медиатор.

2)  крупные везикулы (диаметром  около 100 нм); они неоднородны по размерам и содержат пептиды, которые помимо медиаторной  функции  могут модулировать  синаптическую передачу.

Все синаптические везикулы образуются в теле нервной клетки из эндоплазматического ретикулюма и цистерн аппарата Гольджи. Затем они транспортируются по аксону в нервные окончания.

Крупные везикулы заполняются медиатором (пептидом) непосредственно в соме нейрона.

Роль постсинаптических рецерторов

Все рецепторы  постсинаптической  мембраны – интегральные белки  плазматической мембраны.

Они синтезируются в рибосамах эндоплазматического ретикулюма клетки.

После «сортировки» в аппарате Гольджи они встраиваются в постсинаптическую мембрану. Синтез рецепторов контролируется йодсодержащими гормонами щитовидной железы и, вероятно, другими гормонами.

Синтез рецепторов  зависит от наличием медиатора. Например,  при денервации  мышцы число Н-холинорецепторов в области постсинаптической мембраны снижается<.

При нарушении синтеза рецепторов  или при наличии антител к ним,  реальная концентрация рецепторов  на постсинаптической  мембране снижается.

Это уменьшает  эффективность синаптической передачи.

Что активирует рецепторы в синапсе?

Агонисты – вещества, способные активировать  рецептор.

Медиатор – частный случай  агониста.

Антагонисты (блокаторы) – вещества, способные  блокировать взаимодействие агониста с рецепторами.

Модуляторы–сенсибилизаторы – вещества, повышающие эффективность  активации  рецептора  агонистом.

Лиганды —  вещества, способные взаимодействовать  с рецептором  (т.е. это агонисты, антагонисты, модуляторы – сенсибилизаторы)

При  взаимодействии  медиатора с рецептором  меняется  ионная проницаемость (ионотропные рецепторы) или состояние внутриклеточных эффекторов, например, ионных насосов (метаботропныен рецепторы).

Рецептор постсинаптической мембраны имеет сайт (активный центр) для связывания медиатора (агониста).

Рецептор может иметь сайты для связывания модуляторов или комедиаторов, благодаря чему сродство данного рецептора к медиатору может существенно изменяться.

Так, в  сыворотке крови  и ликворе имеется эндогенный сенсибилизатор β-адренорецепторов (его функцию выполняют гистидин, триптофан, тирозин), повышающий в 10-100 раз чувствительность этих рецепторов к норадреналину и адреналину.

Для активации большинства рецепторов необходимо более одной молекулы агониста (медиатора). Так, для активации одного холинорецептора нужны две молекулы ацетилхолина. Это объясняется наличием двух симметричных агонист-связывающих альфа-субъединиц в составе холинорецептора.

G-белок – важная субъединица в передаче сигнала

При активации метаботропных рецепторов передача сигнала внутрь клетки осуществляется с участием вторичных посредников – мелких, подвижных молекул (цАМФ, цГМФ, инозитол-3-фосфат, диацилглицерол), способных активировать протеинкиназы (ферменты, переносящие фосфатную группу от АТФ на белок-мишень).

Фосфорилированный белок (ионный канал, ионный насос, фермент метаболической цепочки и др.) меняет свою активность и тем самым обеспечивает передачу синаптического сигнала.

Образованию вторичных посредников предшествует передача сигнала от мембранного рецептора через ГТФ-связывающий белок (G-белок) к внутриклеточному примембранному ферменту (аденилатциклазе или гуанилатциклазе).

G-белок может активировать или ингибировать этот фермент (разновидности этого белка обозначают соответственно как  Gs-белок и Gi-белок).

Для различных синапсов существует своя последовательность  передачи сигнала (медиатор, G-белок, вторичный посредник, протеинкиназа, белок-эффектор).

Путь передачи сигнала при активации  рецепторов ацетилхолином:

Gs   →  гуанилатциклаза  →  цГМФ  →   протеинкиназа Г  →  калиевые ионные каналы, кальциевые  насосы.

Для моноаминов (адреналина, норадреналина,  серотонина)    путь передачи  сигнала  такой:

Gs → аденилатциклаза  →  цАМФ  →  протеинкиназа А → ионные каналы, ферменты обмена  углеводов и др.

Gs –белок —  стимулирует аденилатциклазу.
Gi -белок – ингибирует аденилатциклазу.
G р–белок  – активирует β-изоформу <фосфолипазы  С

Тормозные нейроны и медиаторы в ЦНС

Тормозные нейроны  ЦНС – это специализированные вставочные нейроны, или интернейроны,
Виды  тормозных  нейронов:
1) клетки Реншоу,
2) клетки Уилкинсона
3)  грушевидные клетки Пуркинье
(в мозжечке)
4)  звездчатые клетки коры больших     полушарий
Медиаторы постсинаптического торможения
1) Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Его эффект блокируется бикукулином, усиливается   баклофеном.
2) Глицин. Его  эффект  блокируется стрихнином и столбнячным  токсином.
3) Норадреналин,   дофамин,  серотонин.
4) Эндогенные бензодиазепины (эндозепины),
5) Эндогенные опиоиды (эндорфин, энекефалин и др.),  фактор J (Флори),
6) Другие  вещества